O coração de porco editado por genes dado a um paciente moribundo foi infectado com um vírus de porco

 O coração de porco editado por genes dado a um paciente moribundo foi infectado com um vírus de porco

O primeiro transplante de um coração de porco geneticamente modificado em um humano pode ter terminado prematuramente devido a um risco bem conhecido – e evitável.

O coração de porco transplantado para um paciente americano no início deste ano em uma operação histórica carregava um vírus suíno que pode ter atrapalhado o experimento e contribuído para sua morte dois meses depois, dizem especialistas em transplantes.

David Bennett Sr. estava à beira da morte em janeiro, quando recebeu um coração de porco geneticamente editado em um transplante pioneiro entre espécies que foi aclamado como um sucesso – e foi, no início.

Alguns dias depois que seu coração foi substituído por um de porco, Bennett estava sentado na cama. Seu novo coração estava bombeando fantasticamente e funcionando como uma “estrela do rock”, de acordo com seu cirurgião de transplante, Bartley Griffith, da Escola de Medicina da Universidade de Maryland.

Mas cerca de 40 dias depois, Bennett, que tinha 57 anos, piorou. Depois de dois meses ele estava morto. Em um comunicado divulgado pela universidade em março, um porta-voz disse que “não havia nenhuma causa óbvia identificada no momento de sua morte” e que um relatório completo estava pendente.

Agora, o MIT Technology Review descobriu que o coração de Bennett foi afetado pelo citomegalovírus suíno, uma infecção evitável que está ligada a efeitos devastadores em transplantes.

A presença do vírus do porco e os esforços desesperados para derrotá-lo foram descritos por Griffith durante um webinar transmitido online pela American Society of Transplantation em 20 de abril. potencial contribuinte para a morte de Bennett e uma possível razão pela qual o coração não durou mais.

“Estamos começando a entender por que ele faleceu”, disse Griffith, que acredita que o vírus “talvez tenha sido o ator, ou possa ser o ator, que desencadeou tudo isso”.

A troca de coração em Maryland foi um grande teste de xenotransplante, o processo de movimentação de tecidos entre espécies. Mas como os porcos especiais criados para fornecer órgãos deveriam estar livres de vírus, agora parece que o experimento foi comprometido por um erro não forçado. A empresa de biotecnologia que criou e criou os porcos, a Revivicor, se recusou a comentar e não fez nenhuma declaração pública sobre o vírus.

“Foi surpreendente. Esse porco deve estar limpo de todos os patógenos suínos, e esse é um problema significativo”, diz Mike Curtis, CEO da eGenesis , uma empresa concorrente que também cria porcos para transplantes de órgãos. “Sem o vírus, o Sr. Bennett teria sobrevivido? Não sabemos, mas a infecção não ajudou. Provavelmente contribuiu para o fracasso.”

porco de 10 genes
A detecção do vírus do porco no coração de Bennett não é necessariamente uma má notícia para o xenotransplante. Se um vírus de porco desempenhasse um papel, isso poderia significar que um xenotransplante de coração livre de vírus poderia durar muito mais tempo. Alguns cirurgiões acham que os mais recentes órgãos modificados por genes poderiam, em teoria, continuar batendo por anos – e procedimentos mais rigorosos deveriam ser capazes de detectar o vírus.

“Se isso foi uma infecção, provavelmente podemos evitá-la no futuro”, disse Griffith durante sua apresentação .

O maior obstáculo para transplantes de órgãos de animais é o sistema imunológico humano, que ataca ferozmente células estranhas em um processo chamado rejeição. Para evitar a rejeição, as empresas estão criando porcos – removendo alguns genes e adicionando outros – para dar ao tecido um perfil furtivo que se esconde do ataque imunológico.

A versão usada em Maryland veio de um porco com 10 modificações genéticas desenvolvidas pela Revivicor, uma subsidiária da United Therapeutics.

Após testes promissores de tais órgãos de porco em babuínos , três equipes de transplantes dos EUA lançaram os primeiros estudos em humanos a partir do final de 2021. Cirurgiões da Universidade de Nova York e da Universidade do Alabama anexaram rins de porco a pessoas com morte cerebral, mas a Universidade de Maryland foi um passo adiante quando Griffith costurou um coração de porco no peito de Bennett no início de janeiro.

A transferência de vírus suínos para humanos tem sido uma preocupação – alguns temem que o xenotransplante possa desencadear uma pandemia se um vírus se adaptar dentro do corpo de um paciente e depois se espalhar para médicos e enfermeiros. A preocupação pode ser séria o suficiente para exigir monitoramento ao longo da vida dos pacientes.

No entanto, acredita-se que o tipo específico de vírus encontrado no coração do doador de Bennett não seja capaz de infectar células humanas, diz Jay Fishman, especialista em infecções de transplante no Massachusetts General Hospital. Fishman acha que “não há risco real para os humanos” de sua propagação.

Em vez disso, o problema é que o citomegalovírus suíno está ligado a reações que podem danificar o órgão e o paciente – com resultados catastróficos. Dois anos atrás, por exemplo, pesquisadores alemães relataram que corações de porcos transplantados em babuínos duravam apenas algumas semanas se o vírus estivesse presente, enquanto órgãos livres da infecção poderiam sobreviver mais de meio ano.

Esses pesquisadores disseram ter encontrado níveis de vírus “surpreendentemente altos” em corações de porcos retirados de babuínos. Eles acham que o vírus pode dar errado não apenas porque o sistema imunológico dos babuínos foi suprimido com drogas, mas também porque o sistema imunológico do porco não estava mais lá para manter o vírus sob controle. “Parece muito provável que o mesmo possa acontecer em humanos”, alertaram na época.

Joachim Denner, do Instituto de Virologia da Universidade Livre de Berlim, que liderou o estudo, diz que a solução para o problema são testes mais precisos. A equipe dos EUA parece ter testado o focinho do porco para o vírus, mas muitas vezes ele está à espreita nos tecidos.

“É um vírus latente e difícil de detectar”, diz Denner. “Mas se você testar melhor o animal, isso não vai acontecer. O vírus pode ser detectado e facilmente removido das populações de suínos, mas infelizmente eles não usaram um bom ensaio e não detectaram o vírus, e esse foi o motivo. O porco doador foi infectado e o vírus foi transmitido pelo transplante”.

Denner diz que ainda acha que o experimento foi um “grande sucesso”. Por exemplo, o primeiro transplante de coração humano para humano, em 1967, durou apenas 18 dias e, dois anos depois, um na Alemanha durou apenas 27 horas.

Denner diz que a morte de Bennett não pode ser atribuída apenas ao vírus. “Esse paciente estava muito, muito, muito doente. Não se esqueça disso”, diz ele. “Talvez o vírus tenha contribuído, mas não foi o único motivo.”

Causa da morte ?
A causa da morte de Bennett é importante, porque se seu coração falhar como resultado da rejeição imunológica, os pesquisadores podem precisar voltar à prancheta. Em vez disso, espera-se agora que empresas como United Therapeutics e eGenesis, ou acadêmicos que trabalham com elas, lancem testes clínicos de seus órgãos de porco dentro de um ou dois anos.

Bennett recebeu um coração de porco depois que Griffith solicitou à Food and Drug Administration dos EUA uma permissão especial para experimentar um órgão animal em um transplante único. Ele foi considerado um bom candidato para a ousada tentativa porque estava à beira da morte por insuficiência cardíaca e era inelegível para um transplante de coração humano escasso devido a um histórico de desrespeito ao conselho médico.

Em 31 de dezembro de 2021, o FDA enviou a Griffith um e-mail dizendo que ele poderia tratar Bennett por “insuficiência cardíaca irreversível” se o paciente e os monitores de ética concordassem.

A condição de Bennett permaneceu frágil o tempo todo. Ainda assim, após a operação, seu novo coração de porco estava apertando com força e parecendo “super normal”, de acordo com Griffith. Mesmo uma biópsia feita no dia 34 não mostrou sinais do temido ataque imunológico.

“Foi bem incrível. Você vai falar com este senhor e ele tem um coração de porco. Literalmente, ele tem um coração de porco”, disse Griffith. O resultado foi quase milagroso, mas Griffith reconheceu que a equipe médica estava angustiada sobre se eles estavam fazendo a coisa certa.

De certa forma, ele diz, eles eram como um “grupo cego de esquilos” correndo para administrar a condição sem precedentes de Bennett com o passar dos dias.

Para acompanhar a saúde do coração do porco, disse Griffith, a equipe estava constantemente verificando seu paciente com uma série de exames de sangue de ponta. Eles usaram um sequenciador de DNA para escanear seu sangue em busca de fragmentos flutuantes de genes de porco – qualquer aumento seria um sinal de que as células cardíacas estavam morrendo. Outro novo teste, desenvolvido por uma empresa chamada Karius, examinou o sangue de Bennett em busca de vestígios de centenas de bactérias e vírus.

Foi esse teste, executado em uma coleta de sangue tirada de Bennett 20 dias após sua cirurgia, que primeiro retornou “um pequeno sinal” indicando a presença de citomegalovírus suíno, de acordo com Griffith. Mas os níveis eram tão baixos que a equipe pensou que o resultado poderia estar errado, disse Griffith, especialmente porque os porcos estavam supostamente livres do germe.

Os médicos enfrentaram outro problema – o exame de sangue especial estava demorando cerca de 10 dias para ser realizado. Portanto, eles ainda não podiam saber que dentro do novo coração de Bennett, o vírus do porco estava começando a se multiplicar rapidamente e desencadeando o que Griffith agora acredita ser uma possível “explosão de citocinas” – uma tempestade de moléculas do sistema imunológico.

Mesmo sem testes de última hora, um problema sério se tornou aparente por volta do dia 43 do experimento. Naquele dia, Bennett acordou quente ao toque e respirando com dificuldade. “Ele parecia muito engraçado. Algo aconteceu com ele. Ele parecia infectado”, disse Griffith. “Ele perdeu a atenção e não quis falar conosco.”

Os médicos então enfrentaram um problema comum na medicina de transplante: como combater infecções mantendo o sistema imunológico do paciente sob controle. E eles também foram prejudicados pelo que eles não sabiam. Não apenas eles ainda estavam adivinhando a verdadeira extensão da infecção, mas ninguém nunca havia tratado um humano para esse vírus de porco em particular, de acordo com o relato de Griffith.

Eles acabaram dando a Bennett um medicamento de último recurso chamado cidofovir, às vezes usado em pacientes com AIDS. E como seu sistema imunológico estava tão fraco, eles também lhe deram imunoglobulina intravenosa – anticorpos coletados de doadores de sangue.

Bennett parecia melhor 24 horas depois e estava sentado em uma cadeira, “então estávamos todos relaxando – evitamos aquele solavanco”, diz Griffith. Mas o alívio não durou muito. Uma semana depois, o de Bennett parecia terrível novamente e seu coração começou a falhar.

Agora Griffith se pergunta se Bennett foi atingido pela mesma síndrome vista anteriormente em babuínos que receberam corações de porco infectados. De alguma forma, o vírus desencadeia uma resposta inflamatória mais ampla, causando inchaço e outros efeitos.

Fishman, do Mass General, diz pelo que ouviu sobre o caso de Bennett, “parece que a síndrome foi causada pelo vírus”.

Ainda assim, é muito cedo para dizer com certeza por que Bennett morreu e os pesquisadores ainda estão vasculhando pistas complexas e contraditórias. Os médicos também temem que tenham cometido um erro ao dar-lhe anticorpos humanos – algo que fizeram duas vezes. Testes posteriores mostraram que esses produtos sanguíneos continham alguns anticorpos anti-porco e podem ter danificado o órgão também.

Mesmo assim, Griffith disse que uma biópsia do coração de porco de Bennett no final do experimento não mostrou sinais reveladores de que havia sido rejeitado por seu sistema imunológico – que sempre foi o maior medo, e o que os porcos especiais editados por genes foram projetados para evitar em primeiro lugar.

Em vez disso, o padrão de danos – que foi incomumente “sem graça”, de acordo com Griffith – foi semelhante ao observado nos babuínos alemães. Durante sua apresentação, Griffith pintou um quadro de como a síndrome viral pode ter causado a falha do coração – começando com aquele “blip” inesperado em um resultado de teste, evoluindo para uma infecção maior e depois liberando uma cascata prejudicial de inflamação.

“Pessoalmente, suspeito que ele desenvolveu um vazamento capilar em resposta à sua explosão inflamatória, e isso encheu seu coração de edema, o edema se transformou em tecido fibrótico e ele entrou em insuficiência cardíaca diastólica grave e irreversível”, disse Griffith.

Os pesquisadores envolvidos disseram que o procedimento valeu a pena por causa dos “insights inestimáveis” que obtiveram. Em um comunicado divulgado pela universidade em março, o filho de Bennett compartilhou sentimentos semelhantes. “Também esperamos que o que foi aprendido com sua cirurgia beneficie futuros pacientes e esperamos que um dia acabe com a escassez de órgãos que custa tantas vidas a cada ano” , disse ele .

No entanto, a presença do vírus – cujos riscos já estavam bem documentados – agora pode ser um fator nas perguntas de algumas pessoas sobre se o experimento deveria ter ocorrido. “É uma grande bandeira vermelha”, diz Arthur Caplan, bioeticista da Universidade de Nova York. Se os médicos não podem prevenir ou controlar a infecção, “então tais experimentos são difíceis de justificar”. Caplan diz que está preocupado se o procedimento arriscado foi apropriado, já que Bennett estava se agarrando à vida e sua capacidade de consentir ou encerrar sua participação não está clara.

Os médicos de Bennett o chamaram de voluntário ousado que mostrou muita luta. “Essas perdas são difíceis”, disse Griffith durante o webinar. “Este era um paciente. Não foi um experimento para nós. Tudo o que ele queria era viver. Na verdade, ele era um cara tão engraçado. No caminho para o transplante de coração de porco, ele olhou para mim e disse diretamente: ‘Tem certeza de que não posso conseguir um coração humano?’”

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Carlino Souza

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